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方原、郑家在浙江大战之时，天下大势又生了巨大的变化。
镇守巴蜀数十年的女将秦良玉在崇祯十八年春过世，一直攻打夔州一线没有进展的张献忠终于找到了入川的机会。
在河南、江西没有重大突破的张献忠，决定改变之前鏖战中原的战略，转而采取刘备当年成就帝王之业的路线，先据四川、湖广，再徐图进取。至不济，也能割据四川，当个川中的土霸王。
张献忠尽起三十万大军先是攻占川北重镇重庆，再令四大义子之的孙可望留守湖广，分派其他三子李定国、刘文秀、艾能奇各领一路大军，每路十万之众，分三路大举入川。
三路大军势不可当，仅用了一个月内便攻占四川的府成都，四川藩国的蜀王朱至澍，太平王朱至渌自尽，四川巡抚龙文光被虏，坚决不降，被杀。
攻陷四川之后，张献忠已独占了湖广、四川二省，势力大增，引来了相邻军阀，河南李自成，江西左良玉的恐惧。
张、李二人虽然都出自农民起义，当年也曾有过合作，但之前就有宿怨，也有过火并。
张献忠若得了四川、湖广，便成了除大明朝廷之外，唯一一个拥有二省之地的大军阀，下一步的目标就可能兵锋直指江西左良玉，或是河南李自成。
李自成所在的河南，因夹在京畿明军、秦军、晋军、张献忠、左良玉五大势力之间，形势最为恶劣，必须要想法子取得战略突破。
李自成曾经试着往北突破，却被秦军、晋军挡在了黄河以南。唯一突破战略困境的法子，就是向南突破，准备趁着张献忠的精兵强将大举入川，后防空虚的机会，袭取湖广，扩充势力。
李自成先是派人与江西的大军阀左良玉达成秘密协议，他取张献忠的湖广，左良玉取南直隶的安庆、庐州、凤阳三府，互不干涉。
在与左良玉达成了默契之后，李自成担心北面会被陕西的秦军、山西的晋军攻打，又派人给朝廷上了密折，以张献忠擅自攻伐为由。愿替朝廷讨伐不臣的张献忠，请求朝廷名义上的支持。
曾经的两大巨寇要自相残杀，朝廷当然是乐观其成。内阁愿承认李自成这一次出征的合法性，但只提出了一个条件，那就是李自成占领了湖广之后，必须归还朝廷河南的彰德、怀庆、卫辉、开封、归德五府。
这五府其实是河南北边的五府，其中彰德、怀庆、卫辉三府在黄河以北，缺少水师策应的李自成对这三府的统治力本就薄弱，只要京畿明军、晋军南下，三府肯定是守不住的。占着三府也无法消化，不如卖个面子给朝廷，痛快的送还了。
开封府是个大府，两年前也是耗尽了军力，三次进兵才攻陷了开封。但经过战火常年洗礼的开封城早已残败不堪，再加上开封乃是无险可守的大平原，根本不适合坚守。强行驻守，需要付出惨烈的代价。
况且开封府利于骑兵突击，李自成麾下的五营精骑兵十分凶猛，若是愿意的话，随时能再次打下开封。
至于归德府，紧靠南直隶，开封一旦没了，归德府就是孤悬在外的一府，还与不还，并无区别。
若能以这五府换取张献忠的湖广，那就是笔合算的买卖。
李自成在经过与军师牛金星、宋献策的反复论证利弊之后，也就认可了朝廷提出的这个方案。
李自成令侄儿李过，田见秀留守河南，以大将刘宗敏为先锋，李岩为后军，牛金星、宋献策为谋士，率军二十万全面攻打湖广。
张献忠初入四川，各地还有不少反抗的明军，入川的主力正在四川平定各地的反叛，根本不及抽军前去湖广救援。
面临李自成的猛攻，孙可望勉强支撑了三个月，便宣告不支，逃回了川中。湖广大部分沦陷，落入李自成的囊中。
本是占据两省的张献忠是先甜后苦，成了刘备第二，得了四川，丢了湖广，为李自成做了嫁衣。他对李自成是恨之入骨，但因川中各地明军反抗不断，也不敢轻易出川争夺湖广，只能暂时忍气吞声，先彻底消化了四川，再想法子出川争雄。
李自成攻打张献忠之后，立刻向朝廷上了奏折，要求剥夺张献忠湖广总督之职，转而交给他。
朝廷立刻下了诏书，再次册封张献忠为四川总督，李自成为湖广兼河南三府总督，在二流寇间不偏不倚，保持中立的态度。对二流寇攻占的地盘，也一概承认，只是强烈的敦促李自成交割河南的北五府。
李自成为了避免多线作战，也就依照承诺，送还了朝廷北五府的统治权，令侄儿李过将二十万闯军驻扎在汝宁州，与北五府对峙。
京畿的孙传庭、山西的周遇吉得了朝廷的旨意，出兵开始接收河南的北五府。其中开封、归德二府，归京蓟总督孙传庭驻防；彰德、卫辉、怀庆三府，归宣太总督周遇吉驻防。并委派了两个巡抚，五府的知府前去当地聚集流民，开始在五府种植红薯充饥，恢复民生。
川蜀、中原方向的大战，张献忠丢了湖广，却得了四川，算是不赚不赔，但战略形势却还优于之前，算是小有盈余。
李自成占据了湖广，半个河南，拥有
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省的势力范围，显然比之前大赚了一笔，成了赢家之一。
